《孤男寡女》是辦公室戀情為背景的一部愛情小品，充滿趣味和都市生活感，迎合了香港都市群眾的心理，這部影片以破3000萬港幣票房的佳績，拿下21世紀第一個香港本土票房冠軍。2001年鄭秀文憑這部電影第一次入圍香港金像獎最佳女主角，不過卻輸給了《花樣年華》的張曼玉。

《我左眼見到鬼》講述的是何麗珠（鄭秀文飾）與邂逅的男人相識七日便閃婚，可惜丈夫意外溺斃，后來偶然發現自己左眼能見到鬼，與“鬼”（劉青云飾）歡趣相處并最終解開心結的故事。導演抓住了時興的見鬼題材，拍成人鬼愛情趣劇，鄭秀文也憑借這部電影獲得了第39屆臺北金馬影展金馬獎最佳女主角的提名。

《同居蜜友》講述家中三代經營牛雜店的少東蔣通菜于一次交通意外與潑辣的少棠（鄭秀文飾）相識，最終相愛的故事。該片上映一周，票房就超過了《珍珠港》和《古墓麗影》，除了亮眼的票房收入成績以外，這部商業喜劇電影也讓鄭秀文提名第21屆香港電影金像獎最佳女主角。

《瘦身男女》的出演對鄭秀文來說是一次“負重”的體力勞動，每天都拖著幾十斤重的妝容和造型進行工作，敬業程度有目共睹。鄭秀文從 1996 年到 2004 年間主演的15部電影，坐擁票房接近 3 億 7 千萬，成為香港回歸十年（1997-2007）以來最高票房女演員紀錄保持者。

《鐘無艷》由杜琪峰和韋家輝執導，是典型的港式小品，影片背景設置在戰國時代，實際上是背了一層歷史人物的殼，描寫現代都市生活中飲食男女的愛情觀。2002年，鄭秀文憑借著《鐘無艷》、《瘦身男女》、《同居蜜友》三提金像獎最佳女主角，在“五選三”這一場看似贏面很大的比拼中，卻仍然輸給了出演文藝片《天長地久》的張艾嘉。

既然輸給文藝片，那就嘗試出演文藝片。2005年的《長恨歌》是鄭秀文真正意義上出演的第一個悲劇角色，但是王安憶筆下的“王琦瑤”是一個歷經滄桑的上海女人，對于一直飾演香港都市電影中現代女性角色的鄭秀文來說，很難找到自己的定位，加上對自己要求過高而患上了抑郁癥。雖然獲得了第25屆金像獎的提名，但是那年的獎項仍然不屬于她，而是給了《如果·愛》的周迅，《長恨歌》也變成了鄭秀文暫別影壇的作品。

2012年鄭秀文出演《高海拔之戀II》，飾演的角色阿秀與她之前在電影中展現的無厘頭瘋癲形象相差甚大，表現出了溫婉恬淡的一面。生活波折的鄭秀文被這個故事打動，逐漸開始了自己的新生活，也憑借這部影片再度入圍第32屆香港金像獎最佳女主角。

2014年的《盲探》讓劉德華與鄭秀文這對非常默契的大銀幕搭檔時隔多年再次合作。此后，每隔幾年，鄭秀文都能憑借著不同的影片出現在金像獎入圍的名單里，比如2020年她就憑借《花椒之味》和《圣何塞謀殺案》雙片入圍金像獎最佳女主角。

51歲的鄭秀文洗盡鉛華，在電影《流水落花》里飾演喪子、同時又面臨婚姻危機的家庭主婦，正好呼應這些年來許多自身的經歷。影片以段落式敘述故事，并以不同孩子的故事作為單元，每一段故事都點到為止。至此，鄭秀文陪跑20多年，終于也憑借“松弛的自己”拿到了第41屆金像獎最佳女主角獎項。