文｜氨基觀察

腫瘤藥物的研發(fā)劇情總是那樣的相似：

前期可能是無盡的煎熬，但經(jīng)過無數(shù)次失敗、希望落空后，一旦有所突破，進展往往也會出人意料。

小細胞癌（SCLC）治療藥物的發(fā)展，就是如此。約在100年前，SCLC被首次發(fā)現(xiàn)，但直到1968年，醫(yī)學(xué)界才發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)內(nèi)分泌起源，最終與其它肺癌有明確區(qū)分。

在80年代，含鉑化療聯(lián)合胸部放療的治療手段才逐步清晰，成為小細胞肺癌的基礎(chǔ)療法。

雖然直到現(xiàn)在，依托泊苷和卡鉑/順鉑（EP）的組合一直是SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療；但我們也能清晰地看到，小細胞肺癌攻堅戰(zhàn)已進入加速階段。

今年5月份，安進的DLL3/CD3雙抗Tarlatamab獲批，為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者提供了新的治療選擇，吹響了戰(zhàn)斗號角。

10月24日，再鼎醫(yī)藥DLL3 ADC藥物ZL-1310用于廣泛期小細胞肺癌的數(shù)據(jù)公布，積極的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果讓小細胞癌攻堅戰(zhàn)再次提速，進入了新一輪“高潮”。

/ 01 / 為什么小細胞肺癌如此“缺藥”

驅(qū)使全球藥企加速小細胞癌攻堅戰(zhàn)的，是患者的期待。

對于SCLC患者來說，只有化療組合遠遠不夠。小細胞肺癌對于初始的放化療非常敏感，但容易產(chǎn)生耐藥，大部分患者最終會因疾病復(fù)發(fā)而死亡。

根據(jù)疾病發(fā)展階段，小細胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和廣泛期（ES-SCLC）兩個階段，分別約占到小細胞肺癌的1/3和2/3。小細胞肺癌五年生存率僅7%，其中廣泛期 SCLC 的五年生存率僅3%[1]。

也正因此，全球藥企在這一領(lǐng)域投入重兵，最終阿替利珠單抗、Tarlatamab等療法相繼成為廣泛期小細胞癌的一線療法、二線療法選擇之一。

但就目前而言，廣泛期小細胞癌的攻堅遠未到終點。

一線療法方面，效果仍有提升空間?；诤Ｍ庋芯縼砜矗珽P聯(lián)合免疫治療之后，OS的提升約在2~3個月之間，也只能小幅提升ORR；與此同時，治療安全性仍有待改善。因為化療本身毒性較大，PD-(L)1聯(lián)合化療也存在這一問題，3 級或更高級別的治療相關(guān)不良事件比例大于60%是常態(tài)[2]。

也正因此，廣泛期小細胞癌的一線治療需要繼續(xù)突破。而后續(xù)的二線治療，更是如此。

盡管Tarlatamab今年在美國獲批用于治療2L+ ES-SCLC，為患者提供了新的治療選擇，但無論是療效、安全性還是給藥便利性方面，仍有很大的改善空間。

Tarlatamab在名為DeLLphi-301的二期臨床試驗中的客觀緩解率（ORR）相對有限，為40%，這意味著相當(dāng)一部分患者群體并不能有效響應(yīng)。并且，在響應(yīng)的患者中，緩解深度也是有限的，完全緩解（CR）率僅有1%[3]。

與此同時，安全性問題是Tarlatamab難以回避的話題。由于其機制的特殊性，Tarlatamab存在包括嚴(yán)重或致命的細胞因子釋放綜合癥（CRS）和神經(jīng)毒性在內(nèi)的副作用。3級及以上的治療緊急不良事件（TEAE）高達近60%；49%的患者發(fā)生了細胞因子釋放綜合征（CRS），其中26%為嚴(yán)重情況，7%發(fā)生了免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性（ICANs）。這些副作用不僅會限制其在二線治療適應(yīng)癥的使用，更會限制其在一線治療SCLC的探索[3]。

另外，Tarlatamab的給藥存在很大的不便。由于CRS問題的存在，Tarlatamab采用推薦遞增劑量方案，不僅要求特定的輸注時間和輸注速率，還要求使用可編程的、可鎖定的、非彈性的輸注泵，并且配有警報器[4]。

此外，患者需要在第一次給藥后，留在醫(yī)療中心至少一小時以進行監(jiān)測，確保毒副作用不會危及患者生命[4]。由于給藥過程繁瑣，即使對于大型癌癥中心來說，患者也需要住院，美國的社區(qū)醫(yī)生使用Tarlatamab存在一定困難。

綜合來看，無論是一線還是二線治療，廣泛期SCLC患者都需要更多、更有效的療法。

/ 02 / 重新定義SCLC治療格局

重新定義廣泛期SCLC治療格局仍是新話題，極大的想象空間還是吸引了全球少數(shù)冒險者勇往直前。在動力相對充足的國內(nèi)方面，能夠跑出來的候選陣容開始浮出水面，上文提及的ZL-1310看起來已經(jīng)具備這一潛力。

10月24日，在西班牙巴塞羅那舉行的2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）大會上，再鼎醫(yī)藥以全體會議口頭報告的形式，公布了ZL-1310全球1a期臨床研究數(shù)據(jù)。

療效層面，ZL-1310極其驚艷。1a期臨床研究數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)顯示，ZL-1310在所有劑量水平上均表現(xiàn)出抗腫瘤活性，ORR達到了74%[5]。

簡單對比，ZL-1310的應(yīng)答率不僅遠遠高于Tarlatamab，并且相比于潛在競爭對手也有優(yōu)勢。

ZL-1310納入所有患者均在接受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療后出現(xiàn)進展，92%的患者在接受免疫檢查點抑制劑治療后出現(xiàn)進展，56%的患者此前至少接受過兩種治療但均失敗，即大部分都是末線患者，幾乎無藥可用[5]。在這一背景下，ZL-1310能夠拿出更為可觀的數(shù)據(jù)，無疑值得期待。

與此同時，幾個小細節(jié)又留下了更大的遐想空間。

第一，74%的ORR是基于所有劑量遞增隊列得出的，如果后續(xù)臨床試驗選定了某中、高劑量，應(yīng)答率還有可能提升。

第二，ZL-1310穿透血腦屏障能力極好。有數(shù)據(jù)顯示，多達50%的SCLC患者在病程中會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。因此，一款具備前景的治療藥物，核心是具備優(yōu)異的穿透血腦屏障能力。ZL-1310針對基線腦轉(zhuǎn)移且效果可評估的6名患者，ORR為100%（均獲得部分緩解），預(yù)示了其能夠覆蓋更多患者的可能。而Tarlatamab目前的獲批適應(yīng)癥，排除了有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者[6]。

第三，1名接受Tarlatamab治療后出現(xiàn)進展的患者，在第一次腫瘤評估時達到了部分緩解。雖然案例較少，并不能證明是否個例，但仍留下一個關(guān)注點：ZL-1310在與Tarlatamab競爭的同時，也可能互補，成為后者耐藥群體的治療選擇。

除了療效之外，ZL-1310受到市場關(guān)注的另一個核心，是突出的安全性。廣泛期小細胞癌腫瘤藥物是否具備更高的前景，核心取決于兩點：

能否實現(xiàn)從二線療法到一線療法的躍遷，以及是否能夠和其它療法聯(lián)用帶來更好的效果。而要達成這兩個藥物的關(guān)鍵，是安全性足夠良好。Tarlatamab就是因為安全性問題飽受詬病，市場擔(dān)心其后續(xù)適應(yīng)癥拓展存在困難。

而ZL-1310的安全性優(yōu)勢較為突出：

不僅沒有發(fā)生雙抗存在的CRS和ICANS，20%的患者發(fā)生了3級及以上TRAE，3級及以上TEAE比例為40%但沒有患者因TEAE而終止治療[5]。

對比其它藥物，ZL-1310安全性優(yōu)勢明顯。上文提及，Tarlatamab 3級及以上的治療緊急不良事件（TEAE）高達近60%。

因此，基于目前的安全性數(shù)據(jù)，ZL-1310向一線聯(lián)合治療的推進路線圖變得更加清晰，這使得這款產(chǎn)品的未來潛力可能遠遠超出目前所反映出來的。

加上ZL-1310從1期就開始中美雙報，相比于其它國產(chǎn)分子，國際化路線更清晰且數(shù)據(jù)更為扎實。因此隨著積極臨床數(shù)據(jù)出爐，有市場人士認為ZL-1310完全有潛力可以重新定義SCLC治療格局。這也在資本市場的預(yù)期中得到了體現(xiàn)：臨床數(shù)據(jù)公布后，再鼎醫(yī)藥美股漲幅14.65%，港股漲幅達到了15.02%。

/ 03 / 下一個重磅炸彈領(lǐng)域

雖然只是1a期臨床研究數(shù)據(jù)，但市場對ZL-1310寄予厚望并不讓人感到意外。

一方面，作為肺癌的重要亞型，小細胞癌患者群體規(guī)模并不小。小細胞肺癌約占肺癌的15%左右，考慮到肺癌是全球第一大癌種，每年在中國就有約16萬新發(fā)小細胞肺癌患者，全球患者接近40萬[1]。鑒于迫切的臨床需求，小細胞癌藥物市場相對可觀。

另一方面，ZL-1310有潛力覆蓋大部分SCLC患者。Delta樣配體3 (DLL3)作為Notch配體家族的一員，是一種附著在細胞表面的跨膜蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，DLL3在正常細胞中極少表達，而在超過85%的小細胞肺癌中異常表達。這意味著，DLL3不僅是一個極佳的成藥靶點，并且覆蓋的人群規(guī)模較為可觀。

也正因此，市場對于DLL3靶向藥在小細胞癌領(lǐng)域一直寄予厚望。2016年，艾伯維甚至以高達58億美元的首付款和40億美元的里程碑款，收購了Stemcentrx，獲得了后者靶向DLL3靶點的ADC藥物Rova-T。因為在艾伯維的預(yù)期中，Rova-T如果能夠最終上市，將會成為一款銷售峰值達50億美元的重磅炸彈。

去年11月13日，諾華宣布引進傳奇生物靶向DLL3的CAR-T療法LB2102。雖然LB2102尚處于臨床前階段，但總交易額突破10億美元，僅首付款就達到1億美元，這足以體現(xiàn)諾華對DLL3靶點的高期待。

如今，隨著積極的臨床數(shù)據(jù)讀出，ZL-1310也引起了多個投行的注意。Jefferies的分析師認為，Tarlatamab的峰值銷售額預(yù)計約為15億到20億美元，而ZL-1310具備差異化優(yōu)勢，因此銷售峰值有望觸摸到30億美元[7]。

可以預(yù)見，在ZL-1310的推動下，DLL3靶點的熱度會進一步上升。當(dāng)然，對于全球藥企而言，需要依靠技術(shù)取勝。

Rova-T兩項3期臨床試驗遺憾失敗，給新一代DLL3 ADC讓出了身位。ZL-1310正是挑戰(zhàn)隊伍中的佼佼者，其采用拓撲異構(gòu)酶1抑制劑作為，毒性更強，但采用腫瘤特異性釋放的linker，既能在腫瘤微環(huán)境釋放，也能在腫瘤細胞內(nèi)釋放，因此能夠做到“減毒增效”。

所有的創(chuàng)新藥研發(fā)，都是尋找最優(yōu)解的摸索過程，這條路沒有終點。未來，DLL3靶點領(lǐng)域，也只有找到最優(yōu)解的選手能夠脫穎而出。隨著SCLC戰(zhàn)斗號角的吹響，期待未來國內(nèi)更多選手，抓住機會。

參考資料：

[1]國盛證券研究報告《尋找未被滿足的臨床需求（2） ——小細胞肺癌：TCE、ADC有望改寫治療范式》；

[2]國金證券研究報告《腫瘤創(chuàng)新藥大梳理（二）肺癌篇》

[3]《Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer》

[4]IMDELLTRA? (tarlatamab-dlle)說明書

[5]《新聞 | 靶向DLL3的ADC ZL-1310在廣泛期小細胞肺癌中展現(xiàn)出良好的客觀緩解率和安全性》

[6]《FDA grants accelerated approval to tarlatamab-dlle for extensive stage small cell lung cancer 》

[7]《Strong DLL3 lung cancer data — improves pipeline value and global potential》