文|氨基觀察
在創(chuàng)新藥競技場上，每一顆新星的升起都伴隨著無盡的期待與未知的挑戰(zhàn)。
KN046，一度被視為潛力無限的雙抗新星，最終卻遺憾地映射出創(chuàng)新藥研發(fā)的曲折與艱難。
圍繞著KN046，我們可以看到，起初康寧杰瑞的樂觀預(yù)測未能抵擋住后來的數(shù)次變故與挑戰(zhàn)。從錯判監(jiān)管風(fēng)向?qū)е碌纳鲜蓄A(yù)期屢次延后，每一次延期都是對市場耐心與信心的雙重考驗；更深層次的，公司在經(jīng)營治理及市場溝通中的瑕疵，如同暗流涌動，一步步侵蝕著外界的信任基石。
如今，胰腺癌這一適應(yīng)癥的探索，本被視作KN046證明自身價值的關(guān)鍵戰(zhàn)役，最終卻黯然墜落，留下了外界對公司項目決策與臨床策略的沉重問號。
雖然KN046仍有反轉(zhuǎn)機會，但其故事無疑已經(jīng)是科研與現(xiàn)實碰撞的縮影，也是對所有創(chuàng)新藥企的一記警鐘：
在追求科學(xué)突破的同時，需要時刻記得保持速度與審慎并行，洞察復(fù)雜的外部環(huán)境變化，以及在資本市場中保持透明與信任。
當然，更重要的是從失敗中汲取經(jīng)驗教訓(xùn)。在每一次的失敗中，或許隱藏著下一次更接近成功的關(guān)鍵。
/ 01 / 不斷延后的預(yù)期
回顧KN046墜落的歷程，很核心的一個原因在于，康寧杰瑞錯判了形勢：監(jiān)管的預(yù)期，以及臨床格局變化對臨床進度的影響。
KN046進展最快的適應(yīng)癥，是一線治療肺鱗癌。2020年8月，公司啟動了針對該適應(yīng)癥的ENREACH-LUNG-01研究，以PFS與OS作為雙主要終點。
在公司原本的設(shè)想中，預(yù)計能夠使用PFS證據(jù)啟動滾動申報，后續(xù)補充OS證據(jù)。但計劃趕不上變化，自PD-(L)1藥物獲批，1L NSCLC患者可選擇藥物增多，OS顯著延長，造成CDE對于新藥審批要求趨嚴。
從監(jiān)管角度看，肺癌領(lǐng)域獲批的PD-1單抗較多，急迫、未滿足的臨床需求較低，因此需要有金標準OS數(shù)據(jù)來支持上市申請。在整體雙抗研發(fā)上，CDE希望看到更多雙抗相較單抗的臨床獲益，這進一步加劇了研發(fā)的難度與不確定性。
這也造成了，KN046上市節(jié)奏的延后。2022年3月份，ENREACH-LUNG-01研究第一次期中分析，達到了無進展生存期的終點，但需要等待OS數(shù)據(jù)的讀出。
公司預(yù)期，該數(shù)據(jù)將在2023年上半年讀出。遺憾的是，公司又一次錯判了形勢。
因為KN046-301實驗中對照組患者，在完成治療后又接受了其他包括PD-(L)1或ADC療法的治療，造成OS延長，并最終造成試驗組和對照組之間顯著性統(tǒng)計學(xué)差異無法被觀察到。
2023年5月18日，康寧杰瑞更新近期管線進展，并表示KN046聯(lián)合化療1LSqNSCLC數(shù)據(jù)讀出將延遲至2023年底（原為2季度），BLA將延遲至2024年1季度（原為2023年3季度）。
不過，到目前為止，ENREACH-LUNG-01研究的OS數(shù)據(jù)仍未讀出。持續(xù)拖延的節(jié)奏，在某種程度上影響了市場的信心。
KN046的經(jīng)歷，提醒著藥企，即使擁有前沿的科學(xué)理念和技術(shù)，若未能準確預(yù)估監(jiān)管標準的提升和市場環(huán)境的變化，也可能導(dǎo)致項目延期甚至影響整體戰(zhàn)略部署。
/ 02 / 偶然還是必然
在樂觀者看來，這并不影響大局，因為1L sqNSCLC僅占了KN046峰值的10-15%。KN046最核心的看點，在于1L胰腺癌以及PD-1經(jīng)治肺癌的臨床推進。
上述兩項適應(yīng)癥都是出了名的臨床需求迫切，并沒有過于有效的治療手段，而KN046的早期臨床則展現(xiàn)了極為亮眼的數(shù)據(jù)。
的確，若KN046能夠突圍，仍將會成為十億美元分子。但遺憾的是，KN046又讓人失望了。
隨著胰腺癌適應(yīng)癥的敗北，市場開始質(zhì)疑，管理層對于KN046是不是過于樂觀，從而造成了當下的落差。
的確，腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)不易，尤其是胰腺癌，被稱為癌癥之王。
今年2月份，F(xiàn)DA批準了近10年唯一一款胰腺癌一線療法：Onivyde作為名為Nalirifox的多藥組合的一部分，用于治療新診斷的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。
盡管Onivyde的數(shù)據(jù)看起來并不出色。在NAPOLI3試驗中，該療法組合與傳統(tǒng)化療相比，將死亡風(fēng)險降低了16%。
對于大多數(shù)癌癥療法來說，將死亡風(fēng)險降低到20%以下，通常被認為是沒有意義的。但就治療胰腺癌來說，16%的改善具有統(tǒng)計學(xué)意義，足以贏得FDA的批準。
是的，胰腺癌新藥的研發(fā)實在是過于困難。雖然當前免疫療法被視為攻克胰腺癌的機會，但大部分藥物的探索都以失敗告終。
例如，K藥等明星PD-1治療胰腺癌臨床試驗基本全部失敗，國產(chǎn)的PD-1/L1單抗或者雙抗也并未布局胰腺癌，全球范圍內(nèi)僅有部分早期聯(lián)合用藥的探索試驗仍在進行。
這背后，一大核心原因在于，胰腺癌復(fù)雜的微環(huán)境和異質(zhì)性導(dǎo)致了免疫檢查點抑制劑難以發(fā)揮較大作用。
事實上，不僅是PD-1，包括CTLA-4抑制劑在胰腺癌領(lǐng)域也遭遇了困境，沒能做出較好的效果。當然，這并不意味著免疫檢查點抑制劑難以攻克胰腺癌。通過特殊的方式，或許能夠帶來改變。
例如，對于難治性轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療，百時美施貴寶探索了立體定向放射治療（SBRT），證實了納武利尤單抗和伊匹木單抗的SBRT方式能夠給患者帶來更好的治療效果。
但是，這也只有潛在價值的作用，因為SBRT的具體機制尚不清楚，需要進一步深入研究。
也正因此，在胰腺癌領(lǐng)域，免疫檢查點抑制劑基本沒有突破。在這種背景下，將PD-1、CTLA-4組合在一起的雙抗KN046，能否挑戰(zhàn)成功顯然存在諸多未知與風(fēng)險。
雖然基于II期KN046-IST-04研究的結(jié)果來看，預(yù)期較高：31例初治患者，45.2%ORR。但很顯然，在海外諸多探索的面前，這是偶然還是必然，顯然要多些疑慮。
隨著臨床的推進，入組樣本數(shù)量的增多，目前來看，這不過是“偶然”而已。
擴大樣本量和后續(xù)臨床階段往往更能檢驗藥物的真實療效，確保從偶然性走向必然性的科學(xué)驗證。
這同樣提醒著藥企，在追求科學(xué)突破的同時，需保持理性視角，早期臨床試驗的積極信號應(yīng)謹慎解讀，避免過早樂觀；同時，還要綜合考量整體研發(fā)策略，避免過度樂觀所帶來的潛在危機。
/ 03 / 研發(fā)之外的教訓(xùn)
對于創(chuàng)新藥行業(yè)來說，KN046的失利，不僅僅有創(chuàng)新藥研發(fā)的教訓(xùn)，還有公司經(jīng)營層面的教訓(xùn)。KN046給市場帶來了較高的預(yù)期，但“閃崩”卻經(jīng)常出現(xiàn)。
2023年5月18日，康寧杰瑞股價午后閃崩，跌幅一度超過20%。下跌的原因在于，正是上文提及的，ENREACH-LUNG-01研究延后。只是，不管是在何線下場合公布相應(yīng)的消息，以及回應(yīng)KN046進展而推出的電話會議，都是小范圍交流。
也就是說，公司通過開小灶的方式，造成了股價的莫名大跌。這樣的情形，在半年后再次出現(xiàn)。
11月14日開盤后，康寧杰瑞股價閃崩，半小時內(nèi)資金出逃規(guī)模近2億港元，一小時內(nèi)股價放量暴跌達30%。
當時有投資者猜測， KN046的胰腺癌適應(yīng)癥，“揭盲數(shù)據(jù)失敗，并且又提前泄露給了機構(gòu)。”
在當天中午收市后，公司也希望通過發(fā)布公告的方式進行辟謠。不過，在這份具有法律效應(yīng)的公告，康寧杰瑞表述相對含蓄：
其并不知悉任何有關(guān)股份價格近期出現(xiàn)波動的原因或任何須作披露以避免公司證券出現(xiàn)虛假市場的資料。
當天收盤后公司發(fā)布公告表示，KN046-303的IDMC于11月14日召開會議，并于盤后告知公司，截至8月31日的期中分析并無發(fā)現(xiàn)新增安全性信號，并建議繼續(xù)進行OS數(shù)據(jù)搜集。
也就是說，KN046胰腺癌適應(yīng)癥的研發(fā)，也延期了。
康寧杰瑞的持續(xù)閃崩，也一度引發(fā)了市場的信任危機。這也提醒我們，市場的信任危機往往源于對企業(yè)透明度的擔憂。因此，企業(yè)需要加強與投資者的溝通，提高信息披露的質(zhì)量和頻率，以重建市場信心。
當然，好的一點是，此次臨床失利的消息，康寧杰瑞成功補上了“漏洞”，沒有出現(xiàn)搶跑的情形。
/ 04 / 總結(jié)
客觀來看，一款創(chuàng)新藥的研發(fā)失敗是兵家常事，特別是在國內(nèi)藥企開始擺脫模仿（me too）策略，探索原創(chuàng)性研究之后。在這個過程中，失敗更是不可避免的，這也是看作是創(chuàng)新的一部分。
對于市場來說，只有正視乃至鼓勵失敗的大環(huán)境下，創(chuàng)新藥發(fā)展才會更加繁榮。因為在每一次成功與失敗背后，傾注的同樣是所有科研人員、企業(yè)、投資機構(gòu)的巨大心血、精力和資本，市場需要相對合理、客觀地評價創(chuàng)新藥的科學(xué)與商業(yè)價值。
而對于藥企來說，重要的是要從失敗中學(xué)習(xí)。每一次研發(fā)失敗都為藥企提供了寶貴的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗，可以幫助其更好地理解藥物作用機制、疾病特性以及臨床試驗設(shè)計。
這也要求，創(chuàng)新者專注研發(fā)創(chuàng)新，不追逐熱點，冷靜理性地看待這個過程中的寂寞孤獨，以及階段性成果不顯著、失敗時，產(chǎn)業(yè)界、資本界的質(zhì)疑。
對于免疫療法如何打敗胰腺癌的問題，我們還沒有標準答案，但從失敗中汲取前進的力量，驅(qū)動著藥企不斷探索。