文|氨基觀察 蔡九

雖然與實體瘤相比，血液瘤的患者數量相對較小，但由于患者用藥周期長、患者累積效應等因素影響，血液瘤藥物市場不容小覷。

也正因此，血液瘤向來是MNC重金押注的領域，biotech們也于此囤積重兵。相比大藥企，或許biotech的投入更值得期待。

核心在于，技術大航海時代，抗腫瘤新藥的進展日新月異，發展方向變得更多元，更加靈活、高效的biotech會不斷顛覆臨床治療格局。

畢竟，我們對于血液瘤“去化療化、去移植化”的追求仍在繼續。日前，在“血液腫瘤創新藥高峰論壇暨耐立克新適應癥全球上市會”，諸多國內血液瘤頂級專家專門強調了這一點。

這意味著，血液瘤仍是一個不斷升級的長期競賽。持續進擊的耐立克和亞盛醫藥，正是一個觀察血液瘤領域競賽不斷升級的樣本。

01 Beyond-不斷超越的耐立克

在血液瘤領域，雖然TKI的選擇已經較多，且治療路徑相對確定，但實力強勁的后來者依然能夠迅速成為“攪局者”。眼下，“新軍”耐立克就在講述這樣的故事。

從現有適應癥來看，耐立克已經解決了部分慢性髓細胞白血病患者群體迫切的臨床需求問題。

耐立克的第一個適應癥，是針對T315I突變的CML慢性期（CP）或加速期（AP）成年患者，打破了該群體無藥可用的困境。

第二個適應癥，則是用于治療對一代和二代TKI耐藥和/或不耐受的慢性髓細胞白血病慢性期成年患者，跳出了此前僅適用于T315I突變患者的局限性，針對的患者群體規模擴大3-4倍。

“初治慢性期患者耐藥比例大約在20-30%，加速期患者耐藥比例會更高，還有一部分患者是不耐受群體。”在“血液腫瘤創新藥高峰論壇暨耐立克新適應癥全球上市會”上，耐立克中國臨床試驗主要研究者、北京大學人民醫院的江倩教授便表示，對一代、二代藥物耐藥或不耐受的比例并不低。

但實際上，在滿足現有群體需求的情況下，耐立克還會進一步“攪局”，逐步“蠶食”其它TKI的空間。核心邏輯在于兩點：

其一，在CML領域，耐立克的使用順序會不斷前移。

目前，在海外部分國家，二代TKI已經成為一線用藥首選。那么，在二代TKI作為一線療法產生耐藥之后，是換另一個二代TKI治療還是直接更換三代TKI治療呢？

在“血液腫瘤創新藥高峰論壇暨耐立克新適應癥全球上市會”討論環節，有專家提到，直接使用三代TKI會是更好的選擇。

華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院血液科黎緯明教授認為，二代TKIs在二線治療CML患者中的療效欠佳，使用三代TKI作為二線治療可使CML患者獲益更大。

海外真實世界的數據可以支撐這一觀點。當前，意大利一線治療使用二代TKI耐藥的患者，75%會直接使用三代TKI。這意味著，在一線用藥改變的情況下，耐立克的使用順序也會前移。

對此，黎緯明教授表示，耐立克在CML二線治療領域的探索，將為我國更多TKI 耐藥患者提供更有效的選擇，并有望成為耐藥CML患者二線治療的優選治療方案。

實際上，對耐立克有此期待的不只是國內專家。尚未在全球層面上市的耐立克，于日前獲納入最新版NCCN（美國國家綜合癌癥網絡）CML治療指南。在該指南中，耐立克被視為潛力新療法之一。

這標志著，耐立克突出的治療效果，獲國際腫瘤學界認可，為其國際化打下扎實的基礎。畢竟，NCCN更新發布的癌癥治療指南，不僅是美國腫瘤領域臨床決策的標準，也是全球腫瘤臨床實踐中應用最為廣泛的指南之一。

其二，在ALL領域，耐立克會更早介入治療環節。

現在血液腫瘤治療的趨勢，是把更有效、安全性更好的藥物，更早一點給患者使用，而不是等到患者耐藥，包括免疫系統都被破壞了之后才使用。在“兇險”的費城染色體陽性（Ph+）急性淋巴細胞白血病（ALL）領域，這一趨勢更為明顯。

在“血液腫瘤創新藥高峰論壇暨耐立克新適應癥全球上市會”上，有臨床專家在討論中提到，如果二代TKI治療下的患者，不能在三個月內達到CMR，會盡早換三代TKI爭取更好的臨床獲益。

而如果是全髓起源的Ph+ ALL患者，在傳統治療手段不能實現MRD轉陰的情況下，會盡早做更強的分子靶向治療，比如引入以耐立克為代表的三代TKI。

南方醫科大學南方醫院周紅升教授表示，現有研究數據表明，以耐立克為基礎的治療方案可以獲得很高的3個月CMR，有望成為一線Ph+ ALL患者治療的基石方案。

也就是說，在“好藥物更早介入治療”的背景下，效果好、安全性突出的耐立克會承擔更多。

很顯然，雖然是以三代TKI角色面世，但耐立克的能力不局限于此，更好的療效和安全性讓其不斷進擊。這正是血液瘤競爭持續升級的一個體現。

02 “雄心勃勃”的亞盛醫藥

在血液瘤領域，耐立克的出現并非偶然。本質在于，過去幾年生物科技上行浪潮，誕生了諸多雄心勃勃的企業：一批希望在血液瘤有更大作為的biotech。

這是血液瘤競爭升級的另一個體現。就拿耐立克來說，其只是亞盛醫藥血液瘤布局的起點，根據公司規劃，其發展路徑是從“C到A再到M”。

所謂C，指的是CML（慢性髓細胞白血病）和CLL（慢性淋巴細胞白血病）；A指的是ALL（急性淋巴細胞白血病）和AML（急性髓系白血病）；M則指的是MDS（骨髓增生異常綜合征）和MM（多發性骨髓瘤）。

當然，這個過程不是由耐立克單獨完成的，還包括Bcl-2抑制劑APG-2575。其中，耐立克參與“C”與“A”的角逐，而APG-2575則是全程參與“C、A、M”的競爭。

而支撐亞盛醫藥雄心的，是耐立克與APG-2575的硬實力。

當前，耐立克已是該領域的BIC藥物。雖然暫未開展頭對頭實驗，但耐立克針對經同類藥物治療失敗無效的患者仍有極好的治療效果，能證明其療效更佳。

在一項針對既往接受過深度治療/難治性CML和Ph+ALL患者的臨床研究中，耐立克針對Ponatinib治療失敗的患者，CCyR率和MMR率分別為53%和38%；針對變構抑制劑Asciminib治療失敗的患者，CCyR率和MMR率分別為43%和38%。

并且，耐立克安全性優勢明顯。Ponatinib存在血管閉塞、心力衰竭和肝毒性等事件，曾一度撤市，后添加黑框警告重新上市銷售。而耐立克毒副作用更低，AE主要是血液學毒性，易于處理。這些優勢，將會支撐耐立克在全球競爭中走得更遠。

APG-2575也有成為BIC藥物的潛力，多個關鍵臨床數據已顯示其具有療效和安全性雙重優勢。

例如，在安全性方面，相比于該領域的FIC藥物維奈克拉，APG-2575發生腫瘤溶解綜合征（TLS）的概率更低，劑量爬坡也更迅速。

具體來看，維奈克拉在達到目標劑量之前，只能采取每周劑量遞增方案，遞增周期長達5周，而APG-2575采用每日遞增給藥。這也使得，APG-2575的綜合競爭優勢極為明顯。

在“血液腫瘤創新藥高峰論壇暨耐立克新適應癥全球上市會”，蘇州大學附屬第一醫院吳德沛教授認為，APG-2575的競爭優勢將在三個方面得到體現：

第一，診療效果優勢，即為患者帶來快速的應答，同時安全性良好；

第二，提高患者的治療依從性，因為APG-2575可以在更短時間內達到治療劑量，并且能夠減少住院費用；

第三，顯著提升醫院的診療效率，因為APG-2575可以提高床位的周轉率、使用率。

另外，在臨床中未發現APG-2575存在“藥物與藥物相互作用”問題，更是給其帶來更多可能。這表示，APG-2575無需擔心與部分藥物能否聯用的問題，也不存在于聯用療法探索中因藥物相互作用導致減量影響療效的情況發生。

因為更重要的一點是，如亞盛醫藥董事長、CEO楊大俊博士指出，耐立克與APG-2575不是相互獨立的，而是可以通過聯合治療的方式，達到“王炸”的效果。

從目前來看，耐立克與APG-2575聯手，有望通過“1+1>2”的方式實現兩個目標。

其一，是“往前走”，推動現有部分適應癥的“去化療化、去移植化”。例如，該聯合療法，具有讓急淋的患者長期獲益不用做移植的可能；

其二，是“往后走”，解決兩類藥物的耐藥問題。對于TKI來說，耐藥無法避免，解決耐藥性問題一直是長期性需求。

雖然兩款藥物的聯用探索還處于臨床階段，但不管怎么說，都為我們提供了理解血液瘤競爭的另一個維度：生態作戰已經是血液瘤領域不可或缺的手段。

03  如何把競爭者拒之門外

參考海外企業發展，血液瘤領域的競爭早已不是單款藥物的競爭，而是生態耦合、協同作戰。

最典型的就是強生，其通過單抗、雙抗、CAR-T產品矩陣的聯合策略，重新定義多發性骨髓瘤的治療模式，目的是讓后來者無路可走。

本質上，這也是亞盛醫藥在血液瘤領域的布局思路，即通過一系列的產品布局，達到建立深厚護城河的目的。

除了耐立克、APG-2575，亞盛醫藥在血液瘤領域的另一個重要布局，是MDM2-p53抑制劑APG-115。

幾乎所有癌細胞中，都均存在MDM2-p53通路的異常，包括p53突變和MDM2過表達，導致p53抑癌活性喪失。因此，利用小分子抑制劑阻斷MDM2-p53之間的蛋白-蛋白相互作用，是一種有前景的癌癥治療策略。

APG-115的加入，將會提升亞盛醫藥血液瘤布局的綜合實力。

一方面，APG-115可以與Bcl-2抑制劑聯合使用，達到合成致死的效應，為各種血液瘤帶來Chemo-free無限利用的空間。

另一方面，APG-115也會成為亞盛醫藥兒童創新藥開發的敲門磚之一。“中國對兒童藥的創新藥的開發也非常重視，所以我們希望能夠用APG-115推動兒童新藥的研發。”在“血液腫瘤創新藥高峰論壇暨耐立克新適應癥全球上市會”，亞盛醫藥首席醫學官翟一帆博士如是表示。

目前，APG-115已獲得2項FDA兒童罕見病資格認定，適應癥分別為治療兒童神經母細胞瘤，以及兒童視網膜母細胞瘤。

除此之外，亞盛醫藥還在積極推進新管線的研發。例如，公司的EED抑制劑APG-5918，在針對慢性腎病或化療造成的貧血方面，已展現了積極的治療潛力，并且在實體瘤和血液腫瘤方面也具有廣闊的臨床應用前景。

顯而易見，隨著APG-115等多個管線的推進，亞盛醫藥在血液瘤市場的站位也會不斷前移。

對于國內藥企來說，強生、亞盛醫藥的選擇未嘗不是一個啟示。

在生物制藥領域，面對殘酷冷漠的叢林法則，如何找到自己的生存之道，是每一家藥企需要思考的問題。

如今，血液瘤領域領域的布局思路日漸清晰，那就是 “生態耦合”的打法。誰能構建起更有競爭力的組合，誰就可以把競爭者拒之門外。